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11月8日，国际顶级期刊Cell 及其子刊重磅发表六国协作项目——“人工合成酵母基因组计划（Sc2.0 Project）”最新研究成果。本期成果发布，意味着这项启动于2011年的“大科学”计划已迎来最后阶段，其取得的系列成果为合成生物学领域的发展奠定了重要基础，同时，其形成的底层工具和平台，将赋能未来更多“大科学”项目高效开展。

华大作为中国主要参与单位之一，在整体项目中联合合作单位承担了酵母2号、7号、13号染色体的从头设计与全合成，约占项目总合成量的四分之一。本次发布的成果中，华大参与构建的tRNA染色体研究成果在Cell 发表，华大主导完成的7号染色体研究成果在Cell Genomics 发表。

今天，我们邀请参与Sc2.0项目研究的华大作者团队，讲述项目背后的故事、挑战及团队后续研究计划等。

Sc2.0项目研究华大作者（部分）

图中由左至右：郑炬、沈玥、王悦荣

问：“人工合成酵母基因组计划（Sc2.0 Project）”启动至今已有12年，请问这期间合成生物学领域是否发生了重大变化？这些变化对项目开展有何影响？

沈玥（华大生命科学研究院合成生物学首席科学家）：毫不夸张的说，过去12年正是合成生物学领域发展的黄金时期，这期间出现了许多新技术和具有里程碑意义的成就。其中，基因测序和基因合成作为合成生物学的基础使能技术，其发展迭代及成本的降低极大促进了合成生物学领域的快速崛起，也为Sc2.0项目的顺利执行提供了重要契机。

此外，华大领先的DNA合成技术与平台，保障了我们能够获得高质量与稳定的合成酵母基因组的DNA合成片段，显著提高了Sc2.0工程的速度和效率，也帮助我们顺利完成了酵母3条染色体的合成重任。

问：据悉，Sc2.0项目由国内外14所科研机构的200多名科研人员共同完成。请问项目开展的难点主要体现在哪些方面？国际协作团队是如何分工克服困难的？

王悦荣（中国科学院大学华大专项博士生）：作为第一个人工合成的真核基因组项目，我们在项目早期遇到了许多不确定性和挑战。

首先是在合成酵母基因组的设计方面，我们与合作单位针对基因组重排系统（SCRaMbLE）的效率和性能等进行评估，经过4年的共同努力，确定了该系统应用于合成酿酒酵母基因组的合理性和潜在应用价值。事实证明，SCRaMbLE系统的成功引入，在Sc2.0项目合成菌株的后续应用中功不可没。

另外，项目执行过程中最耗时耗力的部分是合成缺陷的定位与修复，这也是合成酵母基因组的最大难点之一。相比其它合成基因组，合成酵母中涉及的序列数量多且复杂，其缺陷排查工作就像大海捞针一样，需要进行大量的验证工作。为了更好地解决这一问题，我们与合作团队一起开发了许多快速定位和修复的新策略。同时，我们通过组织合成酵母基因组年会，充分发挥联盟成员的优势，促进技术交流与分享，最终共同迎来了Sc2.0项目的顺利进展。

问：2011年，合成生物学尚处于早期发展阶段。请问华大为什么在Sc2.0项目发起初期便选择深度参与其中？参与该项目对华大在合成领域的发展起到何种作用？

沈玥（华大生命科学研究院合成生物学首席科学家）：2010年，美国的研究机构完整合成了一个细菌基因组，引起全世界科学家关注。接着，如何解决更复杂的真核基因组的合成问题，成为了国际合成基因组领域的关键技术瓶颈。在这一背景下，纽约大学教授、美国科学院院士杰夫·伯克（Jef Boeke）于2011年初步证明了合成酵母基因组的可行性，提出了国际合作共同完成酿酒酵母基因组的人工设计与合成的想法，并通过项目协调人蔡毅之教授（也是我的博士导师）向华大发出了邀请。在中国科学院院士、华大集团联合创始人杨焕明的带领下，华大研究团队抓住了这个机遇，深度参与到该项目中，使得我们有机会直接与世界顶级的科学家合作，学习合成生物学最前沿的科学技术方法，并且一步步建立了真核生物染色体合成的流程方法，优化和开发了很多新的技术和策略，形成了相应的技术体系。

到目前为止，华大自主的合成工具和自动化流程使实验的效率、准确性、成功率均得到了快速提升，极大缩短了研究周期。这些宝贵的经验为华大在合成生物学领域的发展奠定了坚实的技术基础。

问：本期成果的发布意味着世界首个真核生物全部染色体的从头设计与合成正式完成。在您看来，该项目对合成生物学乃至基因组学领域的未来发展具有什么意义？

王云（华大生命科学研究院合成生物学平台专项科学家）：2017年，Sc2.0项目首期研究成果在Science以封面及专刊形式发表，促使我国一跃成为掌握真核生物基因组设计构建能力的国家之一。2018年至今，项目协作组以专刊形式累计发表12篇文章，研究成果为合成酵母菌株的工业化应用方向注入了新的动力。

如今，项目协作组完成了酵母剩余共10条染色体的从头设计与全合成，同时构建了一条全新的tRNA染色体，获得了合并多条合成染色体的菌株。这将极大助力酵母菌株的科学探索与工业应用，有望在人类健康、生态、能源、工农业等众多领域产生重大影响。

问：本次最新发布的研究成果中，华大构建的合成型酵母有何独特优势？未来可以在哪些方向实现应用？华大后续在基因组学合成领域有什么研究计划？

付宪（华大生命科学研究院合成生物学平台主任科学家）：本次最新发布的成果中，华大不仅成功完成了酵母7号染色体的设计与合成，还基于该合成型酵母染色体，构建了酵母非整倍体疾病模型。该疾病模型额外携带的染色体为合成型，通过基因组重排工具快速产生遗传多样性，为下游的科学与应用研究提供大量的样本空间，使Sc2.0合成酵母成为剖析非整倍体背后复杂机制的理想模式细胞。这一模型为染色体异常疾病的研究提供了新策略，或有望应用于非整倍体疾病的致病靶点和相关药物的筛选。

接下来，我们将进一步探索基因组深度设计的新原则和基因组简化规律，基于合成型酵母尝试拓展新技术，以期推动生命活动控制、新型抗体和疫苗研发、新材料等多个应用领域的发展。

问：华大为什么要牵头或参与包括Sc2.0项目、人类时空组学计划等在内的多项国际大科学计划？

徐讯（华大生命科学研究院院长）：自代表中国参与人类基因组计划以来，我们延续“共有、共为、共享”的人类基因组计划精神，主导及参与了多项国际大科学计划，持续深化与国内外科学家的交流合作，希望通过“大科学工程”的全球性合作，共同探索关乎人类自身的前沿科学问题。

以“人类时空组学计划”为例。为了实现“基因科技造福人类”的大目标，我们必须更好地理解人类的疾病及生命的过程等重要科学问题。而高精度的时空组学技术，对于认知生命和疾病具有重要价值。

因此，今年我们主导发起了“人类时空组学计划”，希望推动时空组学技术在重大科学问题研究中的全面应用，帮助全球科学家在更精细的维度上去认知人体结构和人类疾病的发生发展过程，从而带来全新的疾病诊断和治疗工具及方法，更好地实现造福人类。