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在肺癌发生前，肺部微环境是否就已经进入”促癌状态“？
这种状态能不能不靠取肺组织，而仅通过一管血捕捉到？

近期发表于Cell的研究《Plasma signals of lung tumor promotion for molecular cancer prevention》围绕上述问题展开，研究团队基于大规模血浆蛋白组学与机器学习，识别出一组由14种血浆蛋白构成的特征，可以在肺癌确诊前5年以上提示风险，也可能帮助筛选更适合接受抗IL-1β预防干预的人群。

研究背景

现有肺癌筛查和风险评估主要依据年龄、吸烟史等临床因素，难以覆盖部分轻度吸烟者和从不吸烟者，也不足以精准筛选预防试验人群。

IL-1β抑制作为一种预防治疗策略，可降低肺癌发生率，但在未筛选人群中效率有限，且对已形成的非小细胞肺癌疗效不佳。因此，提前识别促癌微环境和高风险个体的循环分子标志物，是实现肺癌分子预防的重要基础。

研究思路

研究过程

1. 14种蛋白特征是如何被“筛”出的？

研究团队首先利用UK Biobank Pharma Proteomics Project的数据，纳入48,099名参与者。所有人在基线时采集血浆样本，并检测2,923种蛋白；其中375人在随访期间被诊断为肺癌，从采血到诊断的中位时间为5.6年。

接下来，研究团队采用机器学习框架，并结合递归特征消除（逐步剔除贡献较小的变量）与XGBoost模型（基于多棵决策树的预测算法），筛选出与未来肺癌发生最相关的一组蛋白。最终模型由14种蛋白和4项临床变量（年龄、吸烟状态、吸烟包年数和既往COPD诊断）共同组成。

这14种血浆蛋白特征及其反映的生物学过程如下：

2. 14蛋白联合临床变量模型表现如何？

筛出候选蛋白特征后，研究者在8个外部蛋白组队列中验证，结果显示，14种蛋白均与未来肺癌风险呈正相关。

在UK Biobank保留测试集中，14蛋白联合临床变量模型（本文模型）表现优于LCRAT和LLPv3模型（两种常用肺癌风险预测模型），且在确诊前2—4年优势更明显。

不过，模型表现提升并不意味着它已可直接用于体检。临床应用前，仍需明确检测标准、风险阈值、适用人群，以及与低剂量CT等筛查策略的结合方式。

3. 14种蛋白来自哪里？

那么，这些风险相关蛋白是不是由早期肿瘤释放出来的？

本研究给出了另一种解释：这组特征主要反映的不是已有肿瘤本身，而是肺组织中一种受扰动的、炎症性的促癌微环境。
具体原因如下：

• 单细胞数据显示：编码这些蛋白的基因主要在肺部上皮细胞和相关微环境细胞中表达，包括AT2细胞、分泌性气道上皮细胞，以及部分髓系细胞和成纤维细胞。

• TRACERx队列（英国肺癌肿瘤演化研究队列）显示：该蛋白特征不随肿瘤分期升高而增强，原发肿瘤切除后也未明显下降。

这也解释了为什么该特征在特发性肺纤维化、COPD等肺部疾病中也会升高：它并非肺癌专属标志物，而更可能反映肺部组织环境的异常状态。

4. 14种蛋白信号与KAC过渡状态有关

为了理解这组血浆信号的生物学含义，研究者转向EGFR驱动的肺腺癌模型。EGFR突变是肺腺癌的重要驱动因素，尤其在部分不吸烟或轻度吸烟人群中较常见。

作者分别在不同肺上皮细胞谱系中诱导EGFR突变。结果显示，多种上皮细胞谱系都具备形成EGFR驱动肺腺癌的能力，但在恶性进展中会逐渐汇聚到一个共同状态：Krt8阳性/Cldn4阳性的肺泡过渡状态，即KAC 状态。

KAC并不只是“癌细胞标签”，更像是肺泡损伤修复过程中出现的高可塑性过渡状态；在正常修复中可能是短暂的，但在致癌突变和炎症环境中可能被持续放大，成为肺腺癌发生的关键关口。

由此，血浆蛋白信号与肺泡微环境中扩增的KAC样过渡状态被连接起来：这14种血浆蛋白特征，可能是肺部促癌微环境和癌前细胞状态改变的外周反映。

5. PM、EGFR、IL-1β：共推促癌微环境

接下来，研究者进一步追问：什么因素会推动这组血浆蛋白信号升高？

实验结果显示，颗粒物（PM）暴露、EGFR致癌克隆和IL-1β炎症信号都可以诱导14蛋白特征中的部分成员上升。其中，IL-1β是连接环境暴露和肺部炎症的重要节点。在EGFR突变背景下，PM暴露会增强IL-1β相关炎症反应，促进KAC状态扩增，并推动早期肿瘤形成。相反，阻断IL-1β信号可以限制PM相关的KAC扩增和早期病变发展。

研究中还有一个值得注意的人体暴露实验：健康志愿者短时间暴露于柴油尾气后，血浆中多个相关蛋白出现升高。该结果不能简单外推为“短期暴露就会导致肺癌”，但它说明这组蛋白对环境刺激和肺部炎症状态具有一定响应性。

6. 14种蛋白特征的临床启发：抗IL-1β干预

既然研究提示这组14蛋白反映IL-1β相关的促癌生态位，那么它能否帮助我们找到更适合接受抗IL-1β预防的人？这正是作者回到CANTOS 的原因。

CANTOS原本是一项心血管疾病预防试验，使用的是靶向IL-1β的单克隆抗体canakinumab。此前研究发现，canakinumab可降低肺癌发生率；但在已经确诊的非小细胞肺癌治疗场景中，抗IL-1β治疗并未显示明确疗效。

这提示一个可能的时间窗口：IL-1β阻断也许更适合用于肿瘤形成之前的促癌生态位干预，而不是用于已经形成的肺癌治疗。问题在于，预防性用药不能面向所有人，必须先找出更可能获益的高风险人群。

为此，作者回顾性分析了CANTOS中4,651名具有蛋白组数据的参与者。结果显示：基线14蛋白特征越高，后续肺癌风险越高。按中位数分组后，高14蛋白特征组肺癌发生率为2.67%，低特征组为0.73%；校正年龄、吸烟状态和BMI后，高特征组风险仍约为低特征组的2.15倍。

更关键的是，抗IL-1β药物canakinumab的获益主要集中在高14蛋白特征组：在这一组中，预防1例肺癌所需治疗人数约为55；而低特征组约为1,516。也就是说，14蛋白特征能够帮助判断哪些人更可能从抗IL-1β预防干预中获益。

总结与展望

这项研究的价值不在于立即提供“肺癌血检套餐”，而在于提出更靠前的预防思路：先识别促癌状态，再寻找干预窗口。传统筛查关注“可见病灶”，而本文提示，在肿瘤可见前，肺部微环境可能已发生变化，并可通过血浆蛋白组学捕捉。

因此，14蛋白特征更像一种“外周读数”：它反映的不是单个肿瘤是否存在，而是肺部炎症、损伤修复、突变克隆与环境暴露共同塑造的促癌生态位。这也为分子癌症预防提供了更具体的路径：通过分子特征识别真正高风险、且更可能从特定干预中获益的人群。

本研究中的14种血浆蛋白特征，为肺癌早期风险提示和预防获益人群筛选提供了新的分子线索。它目前并不能直接等同于“肺癌血检套餐”，但可能反映肿瘤形成前的促癌微环境，为分子预防提供更早的观察窗口。

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